論文情報
- タイトル
Mavacamten for treatment of symptomatic obstructive hypertrophic cardiomyopathy (EXPLORER-HCM): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial - 著者
Iacopo Olivotto, Artur Oreziak, Roberto Barriales-Villa, Theodore P Abraham, Ahmad Masri, Pablo Garcia-Pavia, Sara Saberi, Neal K Lakdawala, Matthew T Wheeler, Anjali Owens, Milos Kubanek , Wojciech Wojakowski, Morten K Jensen, Juan Gimeno-Blanes, Kia Afshar, Jonathan Myers, Sheila M Hegde, Scott D Solomon, Amy J Sehnert, David Zhang, Wanying Li, Mondira Bhattacharya, Jay M Edelberg, Cynthia Burstein Waldman, Steven J Lester, Andrew Wang, Carolyn Y Ho, Daniel Jacoby, EXPLORER-HCM study investigators - 雑誌
Lancet. 2020 Sep 12;396(10253):759-769.
PMID: 32871100
要約
Background:
Cardiac muscle hypercontractility is a key pathophysiological abnormality in hypertrophic cardiomyopathy, and a major determinant of dynamic left ventricular outflow tract (LVOT) obstruction. Available pharmacological options for hypertrophic cardiomyopathy are inadequate or poorly tolerated and are not disease-specific. We aimed to assess the efficacy and safety of mavacamten, a first-in-class cardiac myosin inhibitor, in symptomatic obstructive hypertrophic cardiomyopathy.Methods:
In this phase 3, randomised, double-blind, placebo-controlled trial (EXPLORER-HCM) in 68 clinical cardiovascular centres in 13 countries, patients with hypertrophic cardiomyopathy with an LVOT gradient of 50 mm Hg or greater and New York Heart Association (NYHA) class II-III symptoms were assigned (1:1) to receive mavacamten (starting at 5 mg) or placebo for 30 weeks. Visits for assessment of patient status occurred every 2-4 weeks. Serial evaluations included echocardiogram, electrocardiogram, and blood collection for laboratory tests and mavacamten plasma concentration. The primary endpoint was a 1·5 mL/kg per min or greater increase in peak oxygen consumption (pVO2) and at least one NYHA class reduction or a 3·0 mL/kg per min or greater pVO2 increase without NYHA class worsening. Secondary endpoints assessed changes in post-exercise LVOT gradient, pVO2, NYHA class, Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire-Clinical Summary Score (KCCQ-CSS), and Hypertrophic Cardiomyopathy Symptom Questionnaire Shortness-of-Breath subscore (HCMSQ-SoB). This study is registered with ClinicalTrials.gov, NCT03470545.Findings:
Between May 30, 2018, and July 12, 2019, 429 adults were assessed for eligibility, of whom 251 (59%) were enrolled and randomly assigned to mavacamten (n=123 [49%]) or placebo (n=128 [51%]). 45 (37%) of 123 patients on mavacamten versus 22 (17%) of 128 on placebo met the primary endpoint (difference +19·4%, 95% CI 8·7 to 30·1; p=0·0005). Patients on mavacamten had greater reductions than those on placebo in post-exercise LVOT gradient (-36 mm Hg, 95% CI -43·2 to -28·1; p<0·0001), greater increase in pVO2 (+1·4 mL/kg per min, 0·6 to 2·1; p=0·0006), and improved symptom scores (KCCQ-CSS +9·1, 5·5 to 12·7; HCMSQ-SoB -1·8, -2·4 to -1·2; p<0·0001). 34% more patients in the mavacamten group improved by at least one NYHA class (80 of 123 patients in the mavacamten group vs 40 of 128 patients in the placebo group; 95% CI 22·2 to 45·4; p<0·0001). Safety and tolerability were similar to placebo. Treatment-emergent adverse events were generally mild. One patient died by sudden death in the placebo group.Interpretation:
Treatment with mavacamten improved exercise capacity, LVOT obstruction, NYHA functional class, and health status in patients with obstructive hypertrophic cardiomyopathy. The results of this pivotal trial highlight the benefits of disease-specific treatment for this condition.Funding:
MyoKardia.
- 背景
心筋の過収縮は肥大型心筋症の主要な病態生理学的異常であり、動的な左心室流出路（LVOT）閉塞の主要な決定要因である。
肥大型心筋症の治療に用いられる薬理学的な選択肢は、不適切だったり、忍容性が低かったり、疾患に特異的なものではない。
我々は、症候性の閉塞性肥大型心筋症において、画期的医薬品である心筋ミオシン阻害剤マバカムテンの有効性と安全性を評価することを目的とした。
- 方法
第3相無作為化二重盲検プラセボ対照試験（EXPLORER-HCM）では、13カ国の68箇所の臨床心臓血管センターにおいて、LVOT圧較差が50mmHg以上、またはニューヨーク心臓協会（NYHA）クラスII～IIIの症状を有する肥大型心筋症患者に対し、マバカムテン（5mgから開始）またはプラセボを1：1で割り付け、30週間投与した。
2～4週間ごとに通院で患者の状態評価が行われた。
連続的な評価として、心エコー、心電図、血液検査とマバカムテンの血漿濃度測定のために採血が行われた。
主要エンドポイントは、ピーク酸素消費量（pVO2）が毎分1.5mL/kg以上増加かつNYHAクラスが1つ以上低下するか、またはNYHAクラスの悪化を伴わずにpVO2が毎分3.0mL/kg以上増加した場合とした。
二次エンドポイントは、運動後のLVOT圧較差、pVO2、NYHAクラス、カンザスシティ心筋症質問票総合スコア（KCCQ-CSS）、肥大型心筋症徴候質問票-息切れサブスコア（HCMSQ-SoB）の変化を評価した。
本研究は、ClinicalTrials.govのNCT03470545に登録されている。
- 結果
2018年5月30日から2019年7月12日の間に、429名の成人が適格性を評価され、そのうち251名（59％）が登録され、マバカムテン群（n=123 [49％]）とプラセボ群（n=128 [51％]）にランダムに割り付けられた。
一次エンドポイントに到達したのは、マバカムテン群123名のうち45名（37％）、プラセボ群128名のうち22名（17％）だった（差：+19.4％、95％信頼区間 8.7～30.1、p=0.0005）。
マバカムテン群では、プラセボ群と比較して、運動後のLVOT圧較差が大きく減少し（-36 mm Hg、95%信頼区間 -43.2～-28.1、p<0.0001）、pVO2が大きく増加し（+1.4 mL/kg/min、0.6～2.1、p=0.0006）、症状スコアが改善した（KCCQ-CSS：+9.1、5.5～12.7、HCMSQ-SoB：-1.8、-2.4～-1.2、p<0.0001）。
NYHAクラスが1つ以上改善した患者は、マバカムテン群で34％多かった（マバカムテン群：123名中80名、プラセボ群：128名中40名、95％信頼区間 22.2～45.4、p<0.0001）。
安全性と忍容性はプラセボと同様だった。
治療に起因する有害事象は一般的に軽度だった。
プラセボ群では1名の患者が突然死した。
- 解釈
閉塞性肥大型心筋症の患者において、マバカムテンの投与により、運動能、左室流出路の閉塞、NYHA機能分類、健康状態が改善された。
この重要な試験の結果により、この疾患に特異的な治療の利点が強調された。
コメント
今回は犬でも猫でもなく、ヒトの医療のお話です。
僕もこの論文で初めて知りましたが、マバカムテンという新薬がヒトの閉塞型肥大型心筋症（HOCM）で試されていて、もう第3相の臨床治験を迎えており、この論文はその結果を発表したものです。
そもそもマバカムテンとはどんな薬かという話ですが、簡単に言うと「心筋を収縮させなくさせる薬」です。
アクチンとミオシンが結合するのを邪魔して、収縮力を下げてくれます。
ここだけ聞くと、ただの心臓に対する毒物のような気がしないでもないですが（正直最初そう思いました笑）、心臓の収縮に伴って血液の通り道が狭くなってしまう病態であるHOCMの場合においては、血流の改善に役立つという理屈のようです。
「理屈は分かった。だが実際の効果はいかほどか…」という気持ちで読んでみると、これがなかなかすごく、運動能力も狭窄の程度もその他臨床症状も心不全の程度（NYHA分類）もNT-proBNPも改善、しかもプラセボと比べて有害事象の増加も無しと、文句のつけられない結果になっています。
まだ治験段階ですので、この薬が世に出て広く使われるようになり、有効性と安全性が確立するまでには時間がかかるでしょうが、期待度は大な新薬と言えそうです。
そして獣医学的観点からすれば、「この薬、猫のHOCMにも有効なんじゃ？」という考えが浮かびます。
もしかしたら10年後くらいには猫の治療薬として当たり前のように使われる未来が来るかもしれないですね。